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吳蓓麗團隊通過解析蛋白質分子結構，揭示了HIV感染人體細胞的機制。圖中紫色螺旋為CCR5蛋白分子，橘黃色和藍色小球為馬拉維諾，多面體為HIV。

徐華強領銜的國際合作團隊首次解析了視紫紅質與阻遏蛋白完整復合物的晶體結構。圖中藍色所示為視紫紅質的結構，黃色所示為阻遏蛋白的結構。上海藥物所供圖

“我是一名普通的母親，我的孩子得了一種罕見病，醫(yī)生表示沒有辦法治愈。我不知道將來會不會出現(xiàn)特效藥，能治好我的孩子，但我相信，您和更多科學家的研究工作，將是我們這樣的家庭未來的希望?！?/span>

過去一年多，中國科學院上海藥物研究所（以下簡稱上海藥物所）研究員吳蓓麗經常收到來自病人和家屬“問藥”的電子郵件。來信者大多和疾病抗爭多年，只要有一絲緩解病痛的希望，他們都愿意嘗試。

吳蓓麗瞄準的突破口是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）。GPCR多達826種，是人體內最大的細胞膜表面受體家族。它們就像細胞之間的通信系統(tǒng)，負責將外界各種信號傳遞到細胞內部，從而調控身體各項生理功能。截至目前，已有藥物中約33%通過作用于GPCR發(fā)揮療效。

2010年，上海藥物所成立藥物靶標結構與功能中心，開展以GPCR為主的受體結構與功能研究及原創(chuàng)新藥研發(fā)，一個GPCR團隊隨之組建?！癎PCR在藥物研發(fā)的各個歷史階段均扮演了重要角色，有很多相關科學問題亟待解決，這是我們有針對性組建一支建制化隊伍進行集體攻關的原因?！鄙虾Ｋ幬锼L李佳表示。

如今，GPCR團隊已擁有近十個課題組、百余名科研人員，形成了“靶標結構解析—功能確證—新藥設計—新藥研究”全鏈條科研體系，上海藥物所也成為國際公認的“GPCR研究高地”。而把科研人員凝聚在一起的，是“為民、執(zhí)著、融合、自強”的“新藥精神”。

為民：直面無藥可醫(yī)難題

近一個世紀以來，生物醫(yī)藥取得了革命性突破，過去很多不治之癥如今都變成“小病”。然而，面對生命這一極其復雜的系統(tǒng)，諸多疾病依然缺乏有效的治療手段，尤其是疾病譜占比不小的罕見病。

罕見病是對一類患病率極低、患者總數(shù)較少的疾病統(tǒng)稱。GPCR家族參與調控幾乎所有的生理過程，其異常與多種疾病的發(fā)生密切相關，其中不乏一些以往被忽視的罕見病。

為此，解析出相關GPCR蛋白的結構就成為研究人員的首要任務?！暗鞍捉Y構是現(xiàn)代藥物學的基礎，如果沒有結構，做藥物就等于盲人摸象?？梢哉f，結構是新藥研發(fā)的一盞明燈，照亮了藥物設計的方向?！鄙虾Ｋ幬锼芯繂T、藥物靶標結構與功能中心主任徐華強說。

促甲狀腺素受體是一類位于甲狀腺細胞表面的GPCR，與多種重大罕見病相關。2022年，徐華強牽頭的GPCR團隊與合作者完成的一項研究，首次揭示了促甲狀腺激素與促甲狀腺素受體相互作用的細節(jié)模式，為臨床研發(fā)用于治療相關疾病的藥物提供了結構依據。

值得一提的是，近年來，上海藥物所一直在布局與罕見病治療和與孤兒藥研發(fā)相關的科研項目?！皻v史上，有好幾個藥物都是從罕見病入手，逐漸發(fā)現(xiàn)可用于其他常見病治療?！毙烊A強表示，“目前超過90%的罕見病患者仍缺乏有效藥物。罕見病相關機制研究不僅能幫助患者擺脫用藥困境，還可能為治療一些常見病鋪路?！?/p>

更重要的是，除了罕見病患者，GPCR團隊從未停止關注大多數(shù)人。近年來，隨著人們生活方式的變化以及對疾病診療的新需求，GPCR團隊將研究重點轉向代謝性疾病、炎癥、中樞神經系統(tǒng)疾病，讓人們更健康、更高質量生活。

“尋找治療疾病的新藥，為人民解除病痛”是上海藥物所建所初期中國科學院院士趙承嘏確立的辦所宗旨，也是一代代“藥物所人”始終堅持的初心。

在20世紀，老一代“藥物所人”以“國家急需、民生相關”為原動力，不僅完成了青霉素G鉀鹽結晶等攻關任務，更創(chuàng)造了二巰丁二酸、蒿甲醚、石杉堿甲、丁氧哌烷等具有國際影響力的創(chuàng)新藥。進入21世紀，新一代“藥物所人”再接再厲，研發(fā)了丹參多酚酸鹽、鹽酸安妥沙星、甘露特鈉、民得維、先諾欣、谷美替尼、利厄替尼等新藥。

“身為科學家，我們當以病人的臨床需求為指引，以生命科學的基本原理為依托，進而攻克諸多疾病無藥可醫(yī)的難題?！毙烊A強告訴《中國科學報》。

執(zhí)著：讓新藥走出實驗室

新藥研發(fā)是典型的系統(tǒng)工程，具有多學科、高風險、高投入、周期長的特點，極大考驗著科研人員的耐心與抗壓能力。

蒿甲醚從1976年成為研發(fā)任務，到被列入世界衛(wèi)生組織（WHO）的“基本藥品目錄”，持續(xù)了近20年；丹參多酚酸鹽從臨床前研究開始，歷時13年才得以成功上市；鹽酸安妥沙星從確立課題到上市歷經十六載……上海藥物所每款新藥研發(fā)成功的背后，都有著無數(shù)失敗與夭折鋪墊的過往。

也正是在屢敗屢戰(zhàn)中，“藥物所人”逐漸形成了克服一切障礙、永不放棄、認定方向便不為干擾所動的“執(zhí)著”個性。

2010年，在美國斯克利普斯研究所開展博士后工作期間，吳蓓麗解析了艾滋病病毒（HIV）的兩個“內應”之一 ——趨化因子受體CXCR4的三維結構。2013年，吳蓓麗進一步解析了HIV的另一個“內應”CCR5與抗艾滋病病毒藥物馬拉維諾的復合物結構。

本著讓研究成果在實際應用中體現(xiàn)價值的初心，吳蓓麗同上海藥物所研究員柳紅、蔣華良等課題組合作，基于CCR5的結構開展新型藥物設計和篩選。

化合物設計合成及臨床前開發(fā)工作由柳紅團隊負責。馬拉維諾是現(xiàn)有唯一的抗艾滋病上市藥物，但團隊在研究中發(fā)現(xiàn)，馬拉維諾會抑制人體的代謝酶，可能會產生無法預料的毒性，因而無法成為雞尾酒療法的候選藥物。為此，他們結合CCR5的結構特點，對目標化合物進行進一步優(yōu)化和層層篩選，得到了類藥性優(yōu)于馬拉維諾的候選藥物塞拉維諾。

一旦藥物進入臨床試驗，科學家就需要尋求企業(yè)合作，以承擔動輒數(shù)千萬元至數(shù)億元的試驗成本，提升后續(xù)效率并保障藥物供應等。

然而，進一步轉化時，挑戰(zhàn)接踵而至。與一般認知相反，盡管艾滋病是全球都關注的傳染性疾病，但由于藥物的利潤小以及一些特殊政策，國內幾乎沒有藥企感興趣。

不能讓已經投入的巨額經費、精力和時間都打水漂兒！團隊以國家需求為導向，以人民利益為重，果斷堅持推進臨床研究，四處籌措經費，在科技部和中國科學院的支持下，完成了塞拉維諾的臨床I期試驗。

“艾滋病患者承受的壓力非常大，我經常收到患者來信，詢問能否參與臨床試驗?！眳禽睇愓f。

“我們會堅持做下去，目前也在嘗試拓展能夠讓企業(yè)獲益的塞拉維諾其他適應證，希望以此達成與企業(yè)的合作，推進塞拉維諾臨床Ⅱ期研發(fā)?！绷t曾在采訪中說。

融合：從靶標到新藥

新藥研發(fā)過程有一個形象的比喻——化學和藥理“打乒乓球”。先通過化學發(fā)現(xiàn)和合成先導化合物以及藥理進行模型篩選，將結果反饋給化學，再由化學修飾結構后交給藥理評價，就像打乒乓球一樣“你來我往”。在此過程中，安評、藥代、質控、制劑等越來越多的技術平臺和團隊加入其中，呈螺旋上升之勢。

“融合”是把“眾多”轉化為合力，把“不同”變成互補，同時善待挫折、寬容失敗。上海藥物所的科研團隊呈現(xiàn)出“散是滿天星，聚是一團火”的特點。一方面，每個課題組都有重點關注的研究領域；另一方面，不同課題組位于新藥研發(fā)的不同環(huán)節(jié)，呈現(xiàn)出基礎研究和應用研究有機銜接、大團隊協(xié)作攻關的特色。

多年來，GPCR團隊以受體結構和功能研究為突破點，課題組之間深度合作，陸續(xù)有多個分子進入候選新藥研發(fā)階段及臨床研究。

CS0159口服片劑是代表性候選新藥之一。CS0159是一種針對非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的膽汁酸受體FXR激動劑，由徐華強課題組與李佳課題組聯(lián)合研發(fā)完成。值得一提的是，在CS0159研發(fā)過程中，上海藥物所藥物質量控制與固體化學研究中心、藥物代謝研究中心、神經精神疾病研究中心等課題組也提供了大力支持。

“以往做藥的邏輯是，確保藥物在體內盡可能穩(wěn)定，這樣一天吃3次甚至吃1次就有療效，且不容易忘記服藥。但這種思路不符合膽汁酸代謝循環(huán)的規(guī)律，因此，盡管過去全球幾十個實驗室投入了大量人力、物力開展相關研發(fā)，但都以失敗告終?！毙烊A強表示，“我們是從疾病本身出發(fā)，從其病理機制、藥物靶標等入手，確保每一個步驟都符合科學規(guī)律?！?/p>

目前，CS0159正在中國和美國開展針對NASH的臨床Ⅱ期試驗。

自強：接力，做原創(chuàng)新藥

早在20世紀70年代，以中國工程院院士池志強，中國科學院院士鄒岡、金國章為代表的老一代“藥物所人”，就開始了神經精神領域的藥理功能和配體研究，并在國際上產生了廣泛影響。

在21世紀前10年，結構生物學仍處于起步階段，國內GPCR結構的研究幾乎是空白。徐華強剛回國時，甚至有人直接問他：“為什么叫‘雞’蛋白偶聯(lián)受體，不叫‘鴨’蛋白偶聯(lián)受體？”

在這樣的背景下，上海藥物所采用“引進與合作并舉”的用人方式，徐華強、吳蓓麗以及趙強正是被“出新藥”的目標吸引，成為GPCR團隊的核心成員。

如今，“85后”尹萬超、“95后”段佳等一批年輕人，已經從博士研究生成長為研究員。

多巴胺受體D1R和D2R與G蛋白信號復合物結構研究、揭秘自身免疫性甲亢甲減的分子機制、揭示強效鎮(zhèn)痛藥芬太尼和嗎啡作用機理的結構基礎……這些由年輕人挑大梁的重要科研成果，無一不是頂著全球激烈競爭的壓力完成的。

“受上海藥物所科研生態(tài)和老師們的影響，我也逐漸萌生了做原創(chuàng)新藥的愿望?！币f超說。

2012年，徐華強交給當時尚在讀博階段的尹萬超一個任務，解答全球GPCR結構生物學實驗室都在布局的關鍵問題——解析非視覺阻遏蛋白與GPCR復合物的三維結構。全球多個實驗室都在同步開展相關研究，其中不乏諾貝爾獎得主的實驗室。

課題一做就是8年，團隊一直到2019年才解析得到蛋白結構，進而闡述了非視覺阻遏蛋白偶聯(lián)GPCR進行信號整合多種不同特征的作用機制，為基于GPCR結構的偏向性配體的功能研究和設計優(yōu)化提供了重要依據。獨立組建實驗室后，尹萬超聚焦基于靶點結構的新藥研發(fā)等方向，開展結構藥理學相關的研究工作。

GPCR團隊的每個人都在為“創(chuàng)新藥”這個目標而努力。過去15年，團隊解答了GPCR信號傳導通路的系列科學問題，解析了超過40%的GPCR蛋白新結構，這些成果為全球新藥研發(fā)奠定了重要的結構基礎。同時，團隊中的科學家還自主推進多款新藥上市或進入臨床試驗。

“過去我們開展的蛋白結構解析、功能的研究、與疾病相關性等工作，都是基于科學問題的創(chuàng)新?！崩罴驯硎?，“未來我們仍然需要腳踏實地，立足于解決全人類臨床用藥需求問題，把前期非常好的基礎研究一步步向新藥研發(fā)推進。”

（原載于《中國科學報》?2025-05-13?第1版?要聞）