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CD8⁺ T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，能夠通過(guò)釋放細(xì)胞毒素并誘導(dǎo)靶細(xì)胞死亡，清除被感染或發(fā)生異常的細(xì)胞。作為免疫治療的前沿手段，CD8⁺ T細(xì)胞療法已取得進(jìn)展。然而，腫瘤微環(huán)境常通過(guò)抑制性信號(hào)傳導(dǎo)和免疫逃逸機(jī)制限制CD8⁺ T細(xì)胞的功能，阻礙其治療效果，成為當(dāng)前免疫治療面臨的挑戰(zhàn)。

近日，中國(guó)科學(xué)院國(guó)家納米科學(xué)中心研究員王海團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)線粒體含量與其對(duì)CD8⁺ T細(xì)胞殺傷的敏感性相關(guān)。線粒體含量低的腫瘤細(xì)胞更易被CD8⁺ T細(xì)胞殺傷，而線粒體含量高的則更易存活。進(jìn)一步，基于這一現(xiàn)象，團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出納米誘導(dǎo)劑——mitoNIDs，可選擇性降解腫瘤細(xì)胞中的線粒體，增強(qiáng)CD8⁺ T細(xì)胞的特異性殺傷能力。這一策略提升了多種免疫治療手段的療效。

mitoNIDs可以通過(guò)鄰近誘導(dǎo)效應(yīng)促進(jìn)線粒體與自噬相關(guān)蛋白LC3結(jié)合，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)線粒體經(jīng)自噬途徑選擇性降解。研究發(fā)現(xiàn)，mitoNIDs誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞內(nèi)線粒體含量降低，上調(diào)了I類主要組織相容性復(fù)合體表達(dá)，提升抗原呈遞效率；抑制抗凋亡蛋白BCL-XL，削弱腫瘤細(xì)胞的抗凋亡能力，增強(qiáng)了其對(duì)CD8⁺ T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫殺傷的敏感性。同時(shí)，mitoNIDs介導(dǎo)的線粒體降解還可改變腫瘤細(xì)胞的代謝狀態(tài)，促進(jìn)溶血磷脂酰肌醇釋放，以激活CD8⁺ T細(xì)胞的G蛋白偶聯(lián)受體55-ErK信號(hào)通路，增強(qiáng)CD8⁺ T細(xì)胞的活化與增殖。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，mitoNIDs通過(guò)調(diào)控線粒體降解，增強(qiáng)過(guò)繼性T細(xì)胞療法、CAR-T細(xì)胞治療及個(gè)性化mRNA疫苗等免疫療法的抗腫瘤效果。

上述研究設(shè)計(jì)的可調(diào)控腫瘤細(xì)胞內(nèi)線粒體代謝過(guò)程的納米誘導(dǎo)劑，能夠通過(guò)多重機(jī)制增強(qiáng)CD8⁺ T細(xì)胞的細(xì)胞毒性反應(yīng)，為癌癥免疫治療提出了新思路。

相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然-納米技術(shù)》（Nature Nanotechnology）上。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金等的支持。

論文鏈接

納米誘導(dǎo)劑介導(dǎo)的線粒體選擇性降解增強(qiáng)CD8⁺ T細(xì)胞免疫療法示意圖