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中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心蔡時青研究組與復旦大學公共衛(wèi)生中心涂傳濤研究組合作，首次揭示表觀遺傳調控因子BAZ2B在肝臟衰老及代謝功能障礙相關性脂肪肝炎（MASH）纖維化中的關鍵作用，為開發(fā)新型治療策略奠定理論基礎。

MASH作為全球最普遍的慢性肝性疾病，可逐步發(fā)展為肝硬化、肝癌，是全球肝病死亡及肝移植的首要誘因。MASH在65歲以上人群中發(fā)病率激增，已成為老齡化社會的重大健康威脅。近期研究發(fā)現(xiàn)，肝臟衰老細胞在MASH纖維化進程中扮演“推手”角色，然而衰老如何驅動MASH疾病進展的分子機制尚不清楚。

表觀遺傳在衰老相關的MASH疾病進展中發(fā)揮重要作用，表觀遺傳調控如同基因表達的“編程開關”，環(huán)境壓力導致的染色質結構異?？赡苁荕ASH疾病的核心機制。前期工作中，研究團隊發(fā)現(xiàn)一種重要的表觀調控分子——BAZ2B。在衰老過程中，BAZ2B表達量顯著增加，抑制線粒體功能，妨礙大腦的健康老化并促進體重增加。

該研究揭示了BAZ2B在衰老相關MASH疾病進程中的重要作用：在MASH患者肝臟活檢組織中，BAZ2B表達水平與脂肪變性及纖維化程度呈顯著正相關。全身敲除BAZ2B可顯著改善衰老小鼠及MASH模型小鼠的肝臟脂肪沉積、炎癥反應及纖維化，并逆轉細胞衰老表型。在分子機制上，BAZ2B通過結合糖脂代謝基因（如PPAR通路相關基因）啟動子區(qū)域，降低染色質可及性，抑制代謝調控網絡活性；而敲除BAZ2B可使衰老肝細胞“重煥活力”，激活PPAR信號通路，重塑肝臟代謝穩(wěn)態(tài)。在年輕及老年小鼠中，肝細胞特異性敲低BAZ2B均能有效阻斷MASH飲食誘導的病理進程，證實其作為治療靶點的可行性。上述發(fā)現(xiàn)表明，通過靶向BAZ2B使染色質結構恢復活力是減輕肝臟細胞衰老和纖維化的潛在策略。

全面認識衰老與慢性肝病之間的復雜聯(lián)系具有重要意義。逆轉肝臟細胞衰老是預防和治療包括MASH在內的慢性疾病的潛在途徑。研究構建了BAZ2B-PPAR-脂質代謝軸這一連接表觀遺傳、衰老與肝纖維化的關鍵通路，為開發(fā)靶向染色質重塑的抗衰老療法提供了新方向。

5月19日，相關研究成果以Targeting the chromatin remodeler BAZ2B mitigates hepatic senescence and MASH fibrosis為題，發(fā)表在《自然-衰老》（Nature Aging）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會、科技部、中國科學院的支持。

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